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1.本发明属于医药领域，具体地，本发明涉及到一种吡啶并嘧啶酮类衍生物及其制备方法和用途。 背景技术： 2.ras蛋白是一种具有固有gtp酶活性的膜结合蛋白，可被许多细胞外刺激激活，在gdp结合(关)的状态与gtp结合(开)的状态间循环。当其处于gtp结合(开)状态时能激活下游通路，促进细胞增殖、分化、迁移、免疫等一系列过程。 3.ras蛋白家族包括三种高度同源的异构体：kras(kirsten rat sarcoma virus oncogene)、hras(harvey rat sarcoma virus oncogene)和nras(neuroblastoma ras oncogene)，kras包含2种可变剪接变异体：kras4a和kras4b。ras家族蛋白具有较弱的内源性gtpase活性和较慢的核苷酸交换率(hunter et al.mol.cancer res.,2015,13(9):1325-1335)。 4.ras基因突变激活是肿瘤发生的重要原因，在所有肿瘤患者中有27％患者发生ras突变(hobbs ga,et al.j cell sci.,2016,129(7):1287-1292)。其中kras突变频率最高，占比为86％(cox,adrienne d.,et al.nat rev drug discov.,2014,13(11):828-851)。大约90％的胰腺癌、30％-40％的结肠癌和15％-20％的肺癌中都存在kras-4b突变，该突变也存在于胆道恶性肿瘤、子宫内膜癌、宫颈癌、膀胱癌、肝癌、骨髓性白血病和乳腺癌中(liu p,et al.acta pharm sin b.,2019,9(5):871-879)。kras基因突变的最常见方式是点突变，常见的有kras-g12d(41％)、kras-g12v(28％)和kras-g12c(14％)突变。突变的kras会影响其与gtp酶活化蛋白(gtpase activating protein，gap)的结合能力，从而抑制gap诱导的gtp水解。随着gtp酶水解能力下降，gtp逐渐积累，kras更易与gtp结合，进而使kras大多处于激活状态，诱发恶性肿瘤的发生与发展。 5.ras蛋白从失活态到活化态的转变，涉及gdp的释放和gtp的结合，gdp的释放需要鸟苷酸交换因子(gmp exchange factor，gef)的参与，如sos(son of sevenless)蛋白。sos蛋白于1992年在果蝇中首次发现，是ras和rac蛋白的gef，在ras和rac信号通路中发挥重要作用。人类有两种sos同源体——sos1和sos2，两者在结构和序列上高度相似，有70％的同源性，但在生物功能上存在一定的差异。sos1蛋白由1300个氨基酸残基组成，c端含有一个富含脯氨酸的结构域，该结构域可与ras通路中的生长因子受体结合蛋白2(growth factor receptor-bound protein 2,grb2)相互作用，grb2与sos1相结合形成复合物后可将sos1带至细胞膜ras蛋白附近。sos1与ras的相互作用涉及sos1的两个结构域：cdc25结构域和rem结构域。cdc25结构域具有核苷酸交换的活性位点，rem结构域包含一个能结合ras-gtp并导致cdc25结构域变构激活的位点(pierre s,et al.biochempharmacol.,2011,82(9):1049-1056)。sos1可通过催化交换将gdp转化为gtp，gtp通过ras发生水解，然后激活下游信号，引起相应的一系列生物学效应。 6.特异性sosl抑制剂可抑制sos1与kras-gdp的相互作用，从而减少活化状态的 kras-gtp的形成。kras-gtp水平的减少会导致下游mapk信号的减少，在野生型和多种kras突变类型中均起作用。sos1小分子抑制剂bay-293能有效降低肿瘤细胞中的突变的kras和野生型kras活性(hillig,roman c.,et al.proc nat acad sci usa.,2019,116(7):2551-2560)。勃林格殷格翰开发的sos1抑制剂bi-3406和bi-1701963，能够与sos1的催化结构域结合，阻止其与kras的相互作用，减少kras-gtp的形成，抑制kras驱动的多种癌症细胞增殖。sos1抑制剂与mek抑制剂联用，能够显著降低kras信号传导，并通过互补作用机制提高抗肿瘤活性(hofmann,marco h,et al.cancer discov.,2020:cd-20-0142)。据勃林格殷格翰公司披露(aacr annual meeting，april 27 th 2020)bi-3406以时间依赖性的抑制细胞色素p450 3a4(cyp3a4)，存在潜在的药物药物相互作用(ddi)风险，因此开发无细胞色素p450抑制，优势是无cyp3a4抑制的sos1抑制剂更有临床价值，bi-1701963及与mek抑制剂曲美替尼联合疗法均已进入临床研究。 7.除癌症以外，sos1基因突变和表达异常也与一些遗传性疾病的发生密切相关。努南综合征(noonan syndrome,ns)是一种常染色体显性遗传病，在约20％的ns患者中sos1出现突变，这些突变分布在sos1的6个结构域。sos1突变的患者表现出卷发和外胚层异常的表型特征。cdc25结构域中的突变可直接增加sos1的gef活性，诱导ras/erk通路的超活化(jos é m rojas,et al.genes cancer.,2011,2(3):298-305)。心面皮肤综合征是肾素-血管紧张素系统心肌病群的一种，有研究报道在该病中存在sos1的突变(narumi,yoko,et al.j hum genet.,2008,53(9):834-841.)。1型遗传性齿龈纤维瘤病是一种常染色体显性遗传病，其病因与sos1的富含脯氨酸的结构域突变有关(jang si,et al.j biol chem.,2007,282(28):20245-20255)。