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咪唑并吡啶酮化合物的制作方法

作者:瑞禧生物 发布时间:2024-06-07 09:13:36 次浏览

1.本发明涉及可用作药物的咪唑并吡啶酮化合物。更具体来说,本发明涉及具有脯氨酰羟化酶抑制活性并且可用作治疗炎症性肠病例如溃疡性结肠炎的药剂的咪唑并吡啶酮化合物或其可药用盐。
背景技术:
2.炎症性肠病(ibd)是其中由于过度免疫应答而在肠黏膜中引起炎症和溃疡的慢性疾病。ibd包括例如溃疡性结肠炎和克罗恩病。
3.溃疡性结肠炎是一种引起原因不明的弥漫性、非特异性炎症的大肠疾病。大肠黏膜溃烂,并且可能在黏膜中引起糜烂或溃疡。溃疡性结肠炎可以分为在其中观察到血便、糜烂、溃疡等的“活动期”和在其中所述活动期的观察消失的“缓解期”。由于在治疗过程中常常反复出现复发和缓解,因此需要长期治疗。
4.为了治疗溃疡性结肠炎,首先使用5

氨基水杨酸制剂(5

asa)作为标准药剂。然而,5

asa的有效性为大约50至65%,并且通过给药5

asa而缓解的患者约为30至45%。当未观察到5

asa的效果时,使用甾类。除了这些药物之外,有时将免疫抑制剂、抗tnf

α抗体等用于溃疡性结肠炎的治疗。然而,所有所述药物都有问题,例如副作用和需要仔细给药。因此,需要具有新颖作用方式的用于溃疡性结肠炎的治疗剂。
5.已知在ibd的病理状况下,与胃肠道上皮的屏障功能相关的基因的表达由低氧诱导因子1α(hif

1α)诱导。hif

1α是低氧诱导因子α(hif

α)的亚型之一。hif

α在低氧环境(低氧)中变得稳定,然后它对低氧做出响应而激活几个基因的转录。与此相反,在富氧环境(常氧)中hif

α的脯氨酸残基被脯氨酰羟化酶(phd)羟化,然后所述hif

α通过蛋白酶体途径降解。
6.已知phd有3种亚型,即phd1、phd2和phd3。已知akb

4924是phd2抑制剂。已报道akb

4924在大肠组织中使hif

1α稳定(非专利文献1)。此外,akb

4924在三硝基苯磺酸(tnbs)诱导的结肠炎模型中具有改善效果。
7.相比而言,phd抑制剂例如罗沙司他和daprodustat具有造血作用,并且已被开发作为贫血治疗剂(非专利文献2)。因此,当将phd抑制剂用作ibd的治疗剂时,重要的是避免系统性作用例如造血作用。
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