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外泌体介导的基因递送研究 递送对于基因**至关重要。细胞膜对带负电的核酸设置不可渗透的屏障。而且，遗传物质在人体内很脆弱，因此必须加以保护才能生效。mRNA和病毒或非病毒质粒DNA通常是基因**中使用的遗传物质。例如，腺相关病毒（AAV）载体得到了广泛使用。   然而，AAV载体诱导宿主免疫反应，导致载体快速降解或中和，并严重损害了其基因**的效率。纳米结构（如外泌体）的封装可保护AAV载体免受宿主免疫系统的侵害，并通过质膜将其递送到细胞中。香港中文大学夏江教授等在Nanoscale杂志发表综述，描述了外泌体作为载体进行封装和将基因载体递送至细胞的过程以及相关的疾病**方法（图1）。外泌体作为各种遗传物质的载体的利弊，工程化外泌体以增加负载和递送的策略，大化基因负载外泌体产量的方法，以及对外泌体介导的靶向基因**的未来展望讨论。 外泌体相关AAV载体用于基因** 根据来源，基因递送载体可分为病毒系统或非病毒系统（图2）。病毒介导的基因递送系统使用复制缺陷的修饰病毒，但可以传递DNA表达，包括腺病毒、逆转录病毒和慢病毒。传统的非病毒载体包括胶束、脂质体、树状聚合物和碳纳米管。近，由细胞分泌的细胞外囊泡，特别是外泌体，已被用作基因递送的非病毒载体，并显示出高生物相容性、低清除率和适合细胞靶向传递的特性。杂合基因递送技术，如外泌体-AAV杂交等，将病毒载体与非病毒载体结合使用，并显示出**降低的免疫原性。该文重点探讨基于病毒囊泡和外泌体的基因递送载体。 图2、基因递送载体概述 外泌体用于基因递送      外泌体是直径为40-160 nm的脂质双层包裹的囊泡，在细胞外环境中循环。它们起源于晚期内体膜的内部出芽，并且被所有细胞类型释放。因此，外泌体是细胞间通讯的天然载体。然后，此功能诱使开发基于外泌体的**递送系统。与其他基因递送系统相比，由于以下原因，外泌体是有利的。外泌体是多功能载体。外泌体可以包裹并递送各种生物货物，例如小RNA、mRNA和蛋白质。**，外泌体具有穿越生物屏障（例如血脑屏障）的天然能力。它们也可以迁移到没有血液供应的组织或区域，例如致密的软骨基质。此外，在到达目标组织后，外泌体可以在那里停留很长一段时间。清除率低归因于外泌体的生物相容性。另一个重要特征是外泌体可以基因工程改造。通过改造外泌体的表面蛋白可以实现多种目的，例如，可以将靶向细胞或组织的肽附加在外泌体的表面上，以实现针对特定组织的选择性靶向，避免在其他器官中不必要的积累，从而降低全身毒性。研究表明，基于外泌体的靶向基因疗法可以增强**功效和安全性。 外泌体相关AAV用于基因**    与外泌体的结合可以减轻毒性并减轻AAV载体的快速清除。AAV载体具有诸如中和体内抗AAV抗体的快速清除和脱靶递送（通常到肝脏）的缺点。在电子显微镜下，AAV衣壳与微囊泡的表面和内部缔合。从细胞培养基中纯化的与外泌体相关的AAV（Exo-AAV）（图3）在转导效率方面优于常规纯化的AAV载体。AAV载体的一个**问题是，它会诱导强效的长期体液应答，包括与AAV载体结合并**转导的中和抗体（NAb）和标记病毒的非Nabs。因此，NAb会对AAV介导的基因**的功效以及AAV载体的分布和安全性产生不利影响。相比之下，与传统AAV相比，exo-AAV对中和抗AAV抗体的抵抗力更高。这已经被实验证明。在体外和体内，与外泌体相关的AAV载体对NAb的抵抗力均高于AAV，在存在和不存在Nabs的情况下，AAV9Exo-SERCA2a在驻留心脏功能方面均优于常规AAV载体。Exo-AAV8基因的递送降低了**剂量，并实现了**的转导。Exo-AAV在中枢神经系统以及听觉和前庭系统中也显示出更高的转导功效。 图3、分别显示生产和纯化Exo-AAV（上部）和单独AAV（下部）的不同程序示意图 来源：本文来源网络，版权归相关权利人所有. wyf  01.15